11月8日，中国国家药监局（NMPA）宣布批准合源生物自主研发的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者，该消息一出立即引起了行业的高度关注。

 

“纳基奥仑赛不仅是合源生物首款获批上市的产品，也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品，是中国成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者治疗领域的一个重大突破！”合源生物首席执行官（CEO）吕璐璐博士在日前接受药明康德内容团队采访时表示。
 

图片来源：合源生物提供，药明康德内容团队制作
 

CAR-T产品的诞生是人类攻克癌症治疗领域的一个重要里程碑。此前，已有三款CAR-T产品在中国获批上市，用于治疗不同的血液癌症患者。那么，合源生物的纳基奥仑赛注射液有何独特之处？它的获批对于患者又有何重要的意义？本文中，就让我们跟随吕璐璐博士一起了解下纳基奥仑赛的诞生故事。

 

具有独特“弹头”的原始创新产品

 

时钟拨回到可以载入癌症治疗史册的2017年。那一年，人类首次迎来了全球首款获批的CAR-T产品，这也让癌症治疗从此进入免疫细胞治疗的新纪元。而在彼时的中国，一些科学家们也在思索，如何让这些创新的细胞治疗产品尽快惠及到中国患者，吕璐璐博士就是其中之一。

 

2018年6月，血液科医生出身又拥有10余年大型跨国医药企业工作经验的吕璐璐博士作出了一个重大的决定——创立合源生物，研发免疫细胞治疗产品，解决患者的临床急需。对于如何开发出创新的免疫细胞治疗产品，合源生物有着清晰的目标，那就是坚持前沿创新技术驱动，以满足临床需求的产品开发为导向，开发具有中国自主知识产权的创新疗法。

 

为此，从成立之初，合源生物就与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）等科研院所和临床中心密切合作。为何快速建立这种合作？吕璐璐博士表示：“在细胞和基因治疗领域，科研院所此前已经开展了很多基础研究工作，积累了丰富的经验和资源，我们与他们携手，在药物成药路径和临床应用的整个过程中发挥各自的优势，有助于加速将中国自主研发的细胞基因治疗创新技术转化为造福患者的创新药。”
 

 

据吕璐璐博士介绍：“与目前公开的常用CD19靶向CAR-T产品‘弹头’序列不同，合源生物的纳基奥仑赛具有独特的“弹头”scFv（HI19a）结构，对CD19靶点具有高亲和力和高特异性。而且，其胞内信号的共刺激分子是4-1BB，它们可以增强CAR-T细胞对癌细胞的长期杀伤性并提升药物的安全性。”

 

合作创新，攻克工艺挑战

 

创新药研发向来不易。与小分子、抗体药物相比，细胞治疗产品的成药路径和临床应用更是复杂。再加上2018年时的中国尚无CAR-T产品获批，没有太多成熟经验可循，因此在当时研发CAR-T产品可谓挑战重重。

 

CAR-T产品要想成药，需要直面的一大挑战就是工艺开发。不同于传统药物，CAR-T产品是“活的药物”，具有高复杂性和可变性特点，整个CAR-T药物的生产全流程包括质粒生产、慢病毒载体生产以及CAR-T细胞药物的生产，是一个多维度、多因素输入和多因素输出的过程，因此面临的挑战也相当复杂。

 

“在CAR-T产品的研发中，工艺开发非常重要，可以说工艺开发决定了产品的质量和疗效，以及最终能否造福更多病患。在纳基奥仑赛的研发中，我们很幸运遇到了很多重要合作伙伴，特别是与药明生基的紧密合作，一起努力解决了质粒和慢病毒载体等关键原材料的工艺开发、药学开发和生产过程中的一系列挑战。”吕璐璐博士介绍道。

 

据悉，在CAR-T产品的关键原材料质粒和慢病毒载体的工艺开发中，合源生物和药明生基的科学家们将“质量源于设计”（Quality by Design, QbD）的理念贯彻于药品全生命周期中，采用科学、系统化的开发方法，高效地将实验室制备的工艺开发成满足IND申报最终到NDA上市商业化生产的GMP制造工艺。
 

图片来源：药明康德内容团队制作
 

“得益于先进的生产制造工艺，纳基奥仑赛在成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病注册临床研究中细胞药物生产成功率达到100%，这为我们产品的优异疗效奠定了坚实的基础。”吕璐璐博士说道。

 

中国成人ALL治疗领域重大突破

 

纳基奥仑赛的首个适应症是成人复发或难治性B-ALL患者。B-ALL是常见的血液恶性肿瘤之一。成人B-ALL患者初治后复发率高，复发或难治性B-ALL患者预后极差，临床缺乏有效治疗手段。公开资料显示，化疗时代中国成人复发或难治性B-ALL患者生存期仅2-6个月，尽管双抗、抗体偶联药物（ADC）获批，复发或难治性B-ALL患者中位生存期仍只有7.7个月，他们急需新的治疗选择。

 

得益于差异化的设计和先进的生产制造工艺，纳基奥仑赛的疗效和安全性很快就在临床试验中得到了验证。前期临床研究数据显示，纳基奥仑赛在治疗成人复发或难治性B-ALL中展现良好的疗效和安全性，得益于这些优异的效果，中国国家药监局药品审评中心（CDE）将纳基奥仑赛纳入突破性治疗药物品种，美国FDA也授予其孤儿药资格。

 

2022年10月，纳基奥仑赛治疗成人复发或难治性B-ALL患者的效果再次在关键临床研究中得到了验证。数据显示，患者的总体缓解率（ORR）达82.1%。在3个月时仍缓解的患者中，1年时预计有80%患者在持续缓解中。且无论是否后续接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。同时，纳基奥仑赛显著降低了患者接受CAR-T治疗相关毒性严重性，是治疗成人复发或难治性B-ALL的重大突破。该研究数据也成功入选了2022年美国血液学会（ASH）年会的口头报告。

 

2022年12月，CDE受理了纳基奥仑赛的新药上市申请并将其纳入优先审评，用于治疗成人复发或难治性B-ALL患者。本次该药获批意味着CAR-T细胞疗法终于惠及到了中国的复发或难治性B-ALL患者。
 

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“到目前为止，已经有很多接受纳基奥仑赛治疗的成人复发或难治性B-ALL患者实现了超过2年的无癌生存，还有一些甚至超过了5年。他们中有20岁出头人生刚刚开启的青少年，也有三四十岁正是家中顶梁柱的中年人。看到纳基奥仑赛正式获批，我感到特别开心，因为这意味将有更多的中国成人复发或难治性B-ALL患者从纳基奥仑赛的治疗中获益。”吕璐璐博士激动地说道：“在此也特别感谢政府和监管机构、投资方、临床医生、临床试验机构、患者及其家属、以及CTDMO合作伙伴等在纳基奥仑赛的研究和注册申报过程中给予的支持和帮助，纳基奥仑赛的获批是大家齐心协力的成果。”

 

值得一提的是，目前合源生物也正在中国开展纳基奥仑赛治疗儿童和青少年复发或难治性B-ALL患者和治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验。美国FDA也已批准纳基奥仑赛用于治疗成人复发或难治性B-ALL的IND申请。此外，合源生物还在探索纳基奥仑赛用于ALL前线治疗，以及用于自身免疫性疾病等的治疗效果，这意味着纳基奥仑赛注射液将来有望惠及全球更多的患者。

 

细胞和基因疗法，未来可期

 

细胞与基因疗法（CGT）因具有“一次治愈”的潜力，已成为新药研发领域的新浪潮。过去十年间，中国的CGT领域也取得了快速的发展，多款CAR-T产品相继获批，让癌症患者拥有了全新的治疗选择，合源生物的纳基奥仑赛就是其中的一个缩影。

 

谈及CGT领域的未来，吕璐璐博士表示：“我相信，未来10年，在治疗领域方面，CAR-T疗法的适应症将会从血液瘤拓展到实体瘤、自身免疫性疾病等领域。同时，CAR-T疗法将会逐步从个体化向通用型疗法转变，降低成本，提高对患者的可及性。”

 

在吕璐璐博士看来，未来10年将是中国CGT领域蓬勃发展的十年。她坚信，在生态圈产业链上下游的合作下，行业将来一定可以克服CGT领域当前面临的研发、生产和商业化方面的挑战，开发出更多疗效好且患者用得起的创新疗法。而合源生物也将继续努力，争取将研发管线中的其它细胞和基因疗法早日带给患者！